基因治疗小圆桌：眼科基因治疗载体及递送方式汇总

前言


截至目前，全世界将近有10亿人有眼科疾病，4000万人已失明，其中，最易致盲的X连锁视网膜劈裂症、老年黄斑变性和无脉络膜症等眼部疾病仍然缺乏有效的治疗方法。随着现代医学和基因学的发展，科研人员对眼科疾病已经有了更深的认知，并且逐渐开发出了基因治疗眼科疾病的方法，目前国际上已有3个rAAV相关的基因治疗产品成功上市，另外有20余种针对上述眼部疾病的基因药物正在开展临床试验。本文将从基因治疗领域来探讨眼科疾病的基因治疗载体及递送方式，以期促进此类产品的临床转化和应用。

- Gene therapy and delivery -

眼部基因递送载体

 


利用合理的递送载体通过安全的给药途径将基因治疗药物有效递送至眼内，进而使其发挥理想的治疗效果，是当前眼科用药研究的重点。
常用病毒载体：
腺病毒(adenovirus, Ad)载体、腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)载体、慢病毒(lentivirus, LV)载体以及逆转录病毒(retrovirus)载体等。
其中, Ad、AAV、LV常用于眼部疾病的基因治疗，AAV的使用频率最高, 占全部基因载体近50%，并且在眼科遗传病，病理性眼部疾病以及视神经损伤的临床试验中都取得良好的效果。
常用非病毒载体：
阳离子脂质体载体，壳聚糖复合物载体，脂质聚合物载体，多肽复合物载体，超声微泡载体等非病毒载体安全性好，携载基因量大，在眼科疾病治疗方面显示了潜在的应用前景。


眼部基因递送途径


眼部疾病的基因治疗可采取局部滴眼给药，眼内注射和全身给药途径，而全身给药由于存在药物全身暴露的风险，不适用于作为眼部基因递送的给药途径。不同给药方式存在各自的优点和缺点，需根据实际情况采用适合的方法进行治疗。

图：人眼解剖结构和眼部给药途径

局部滴眼给药 


局部滴眼给药主要用于治疗眼前段疾病，患者顺应性好，对眼部组织无创伤，但由于结膜囊容积有限等原因，药物生物利用度通常不到5%。若想通过无创的局部滴眼给药进行基因治疗，必须克服多重吸收屏障，将基因药物递送至眼后段的作用靶点。

眼内注射 


眼内注射给药途径中最具代表性的是视网膜下腔注射和玻璃体注射，它借助创伤性的手段突破眼部吸收屏障将治疗基因直接递送至眼后段病灶部位，提高基因药物的生物利用度，在目前研究中占据主导地位。



其中，视网膜下腔注射腺相关病毒介导的基因递送系统在眼部基因治疗中取得了一定的成功, 通过视网膜下腔注射rAAV2-VMD2-hMERTK治疗MERTK （一种酪氨酸激酶受体）相关的视网膜色素变性已经进入Ⅰ期临床试验，在试验中, 视网膜下腔注射主要用于对LCA和CHM的治疗。

但是视网膜下腔注射仍存在一些缺陷，如视网膜下腔注射伴随着视网膜分离，可能会引起胶质细胞增生、视网膜脱离、光感受器退化及视力功能损伤等。


玻璃体内注射能够避开角膜与巩膜等主要的吸收屏障，使基因药物在视网膜中均匀分布，对于视网膜病变、玻璃体视网膜病变（vitreoretinopathies）的治疗具有显著的优势，可以在不引起视网膜分离的情况下实现向整个视网膜递送基因药物。

在临床试验中，玻璃体内注射常用于治疗AMD和LHON，但是，玻璃体内注射可能会引起相关的并发症，如眼压升高、眼内炎症和白内障等。

全身给药 


全身给药途径中的口服或注射给药后，由于存在血液-视网膜屏障（blood-retinal barrier, BRB）与血液-房水屏障，这些屏障阻碍了体循环与视网膜内层之间的物质交换, 眼部生物利用度通常在1%~2%左右。若通过多次给药以提高眼内的药物浓度，则易导致全身性毒副作用。

结语


尽管眼部疾病的基因治疗方法取得一定的进展，但仍处于起步阶段，大部分依然处于实验研究状态，但是相信随着未来基因学的发展，人们将会筛选出更多的适用于眼科疾病的基因治疗载体和方法。

参考文献：
张燕宇, 高欣, 江宽, 等. 眼部疾病的基因治疗与递送策略[J]. 药学学报, 2018, 53(4): 518-528.

BIONCE BIOTECH

南京贝思奥生物科技


南京贝思奥 (BIONCE) 生物科技有限公司成立于2020年，公司致力于基于重组病毒的基因治疗药物的研发、生产与质量控制，并研制具有自主知识产权的临床基因治疗药物。主要用于治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等，打造基因治疗技术研发创新基地。

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