基因治疗小圆桌：基因治疗制品的稳定性研究（一）

以病毒为载体的基因治疗制品具有遗传不稳定性和变异性，如何保证制品在货架期的稳定存在和在运输时的恶劣环境下稳定存在以及使用时对温度变化耐受等，都需要实验来模拟回答。影响稳定性的因素可能包括：内包材溶出物、储存时长、运输颠簸、高温、光照等。稳定性的研究就是对制品在使用期间出现的特殊情况造成的影响给予预测性提前回答，是制品商业化的重要保障方案之一。

基因治疗制品是一类特殊的生物制品，与蛋白药物相比，病毒载体类基因治疗制品具有自身的特点：有效成分是具有核酸和蛋白质的生命体，受环境条件变化的影响较大，对热、紫外线、冻融等因素特别敏感，病毒颗粒在保存过程中容易聚集，剂型大多为液体（因冻干过程对其生物学活性具有明显影响）等，应根据制品的特点，开展相应的稳定性研究。

开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。稳定性研究一般包括长期稳定性研究、加速稳定性研究和强制条件试验研究。

长期稳定性研究是在实际储存条件下开展的稳定性研究，可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。加速稳定性研究是在高于实际储存温度条件下开展的研究，对于病毒类制品，建议温度一般设置为-20℃和4 ℃，25 ℃和37 ℃为较高温度，一般作为高温条件。强制条件试验研究是在极端情况下进行的稳定性研究，如高温、光照、振动、反复冻融、氧化等。

加速稳定性研究和强制条件试验研究可以为长期稳定性研究方案提供支持性数据。

基因治疗制品稳定性研究的样品通常包括原液和成品，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究，原液若直接灌装成成品则无需进行原液的长期稳定性研究。稳定性研究的样品批次数量应至少为3批。稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。对于规格不同的样品，稳定性数据不能互相代替，最高规格和最低规格应至少各检定3批，中间规格的制品可依据不同浓度规格之间的内在联系及相互支持适当减少研究批次但是检测项目必须完整。

稳定性研究条件应充分考虑到今后的贮存、运输及其使用的整个过程。根据对各种影响因素（如温度、湿度、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）的初步研究结果，制定长期、加速和强制条件试验等稳定性研究方案。

温度：长期稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相一致，原液的温度可设置为4 ℃或（-70±10）℃，成品的温度可设置为（-70±10）℃；病毒载体类制品一般不需要强制降解试验；加速稳定性研究的温度条件一般介于长期与强制条件试验之间，通常可以反映产品可能短期偏离于实际保存条件的情况，可设置4℃、25 ℃和37 ℃。

反复冻融：成品的保存温度一般为（-70±10）℃，在生产、运输和使用过程中可能会发生冻融，应验证在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。

光照：病毒对紫外线敏感，成品在使用过程中可能受到光线中紫外线的照射，应考察光照对产品质量的影响。

湿度：若能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略；否则，需要开展相关研究。

临床用药情况：对于一些基因治疗制品，若单次给药时间较长的（如静脉滴注）、使用前需要配制或合并的，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。

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参考文献：

[1]基因治疗制品质量控制概述[J].中国药事,2023,37(06):611-644.

南京贝思奥 (BIONCE) 生物科技有限公司成立于2020年，公司致力于基于重组病毒的基因治疗药物的研发、生产与质量控制，并研制具有自主知识产权的临床基因治疗药物。主要用于治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等，打造基因治疗技术研发创新基地。

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