好文分享 | 关于生物制品在不同阶段开展稳定性研究情况的简介

稳定性试验是贯穿于整个药品研制(研发、临床)、上市及上市后质量研究的各个阶段，如何根据不同阶段的目的和特点，科学、有效、高效地设计和开展稳定性研究非常的重要。

 1 药品研制阶段

在早期研发阶段，往往对产品特征尚缺乏全面的了解，工艺和控制尚未确定和优化，为支持产品通过新药临床研究申请(investigational newdrug，IND)，通常选择合理且科学的稳定性研究策略。IND申报时需提供工艺、生产、质量、动物药理学/毒理学以及临床方案等信息，以评估该产品安全性是否支持进入人体试验。在《新药I期临床试验申请技术指南》中指出“稳定性研究结果应能支持I期临床试验”，申报临床时，临床试验用的药物原液和制剂应进行长期和加速稳定性研究，制剂长期稳定性考察时长应涵盖药物放行检测、储存和运输、早期临床试验方案中给药时间和间隔周期等。由于生物制品通常具有较复杂的结构，因此在临床前研究阶段，也应适当进行影响因素稳定性研究，有助于对产品特性进行评估，方便后续临床试验用药物生产、保存和运输条件的确定。此外，还应考虑临床用药的给药方式，进行相应的配伍稳定性试验，以确保临床用药的安全性及有效性。

2 支持药品上市阶段

根据《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》(征求意见稿)(2023年7月)，确证性临床试验阶段，应参考相关指导原则，制定全面的稳定性研究的方案，以支持拟申请上市产品贮存期的设定。

产品有效期的制定应根据真实时间真实温度的数据，因此应选择>3批能代表生产规模情况的原液和制剂进行长期条件下的研究，稳定性研究的期限应至少能够涵盖所开展的临床试验的要求。此外，应在上市申请前完成原液和制剂的加速条件和影响因素试验(如极端 pH、光照、振荡、冻融、高温、氧化等)，以确认原液和制剂的内在的稳定性、潜在的降解途径及拟用的分析方法的稳定性指示能力与适用性，为产品有效期的制定提供支持性证据。对于产品的容器包装系统，在临床试验期间应开展制剂贮存容器全面的相容性(浸出物、可提取物)、密封性研究，以确认所使用包装系统的安全性。此外，生物制品通常要求冷链保存和运输，应对产品的运输条件开展模拟试验研究。在稳定性试验时，充分考虑运输路线、交通工具、运输距离、运输时间、装载模式、外界环境以及运输时可能遇到的最差条件，确认产品在运输过程中处于拟定的保存条件下可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂地脱离拟定保存条件下对产品质量的影响，尽可能对产品脱离冷链的温度、次数、总时间等制定相应的要求。

若在临床试验期间产生药学变更，应按需提供强制/加速稳定性对比研究数据以及长期稳定性数据，提供变更后稳定性研究计划，并承诺按照稳定性研究计划进行稳定性研究。若涉及，还应提供直接接触包装材料的相容性研究数据。

3 上市后研究阶段

药品上市后，仍然需要对商业化生产阶段的药品进行稳定性研究，通常前期研究阶段的稳定性都具有一定的局限性，上市产品的真实稳定性，应采用实际生产条件下商业化规模的样品进行考察。上市后稳定性研究主要包括持续稳定性研究和变更/偏差等调查的稳定性研究。持续稳定性研究包括加速试验和长期试验，目的是在有效期内监控已上市药品的质量，对药品的包装、存条件和有效期进行进一步的确认。

若生物制品在获得上市许可后，在生产、质控方面发生变更，则需对变更前后产品开展稳定性可比性分析，评价变更对产品质量的影响。变更引发的稳定性研究方案需要根据变更对产品的影响程度综合确定，需能充分反映变更后药品的稳定性变化情况，可通过进行加速或者强制降解稳定性试验来确定产品的降解趋势，对比变更前后的产品质量。如果原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。

生物制品生产企业或者持有人在开展稳定性研究时，结合生物制品自身产品特点及质量管理体系建设情况，在全生命周期的不同阶段，对影响产品质量和疗效的各关键因素进行充分评估，切实落实稳定性方案的执行，关注研究过程中出现的异常结果或趋势，不断地提升稳定性研究水平，切实保障药品的安全。

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